肿瘤的发病机制

　　肿瘤是在机体内在因索与外界因素联合作用下，细胞中基因改变并积累而逐渐形成的（表14-1），从具有"正常上皮-腺瘤一癌"发展序列的经典大肠癌癌变分子改变机制模式图（图l4-1）可见，癌变是一个多基因参与、多步骤发展的非常复杂的过程，其中的许多环节尚有待进一步研究来阐明和完善。癌变分于机制主要包括：①癌基因（oncogene）激活、过度表达；②抑癌基因（tumor suppressor gene）突变、丢失；③微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）出现核苷酸异常的串联重复（1~6个碱基重复序列）分布于基因组；④修复相关基因功能丧失，如错配修复基因（mismatch repair gene）突变，该组修复DNA损伤的基因一旦发生突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性增加；⑤凋亡机制障碍；⑥端粒酶（telomerase）过度表达；⑦信号转导调控紊乱；⑧浸润转移相关分子改变等。

　　在各种内外因素致癌的具体机制研究中，以化学致癌和病毒致癌两方面最为深入，且两者最后都殊途同归地集中于癌基因/抑癌基因学说。                               

　　1.化学致癌  主要包括启动（initiation）、促进（promotion）和演进（progression）三个阶段。启动阶段是不可逆的过程，其中以化学致癌物的代谢活化、DNA的损伤与修复和细胞增殖三个过程最为重要。启动剂或其代谢产物引起了癌基因和（或）抑癌基因的突变，但在形态学上却无法与正常细胞相区别。促进阶段主要干扰细胞的信号转导通路，这一阶段在基因表达水平和细胞水平都是可逆的，且促癌剂的剂量与效应有一可测的阈值和最大效应，而在启动阶段并无此阈值。演进阶段也是不可逆的，在形态学上出现了可辨认的改变；这一阶段主要特点是涉及细胞核型不稳定，同时可伴有基因突变，从而使肿瘤细胞获得新的遗传特征，增加其恶性程度。

　　2.病毒致癌  DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒的致瘤机制不同。前者在感染宿主细胞后，其DNA可插入宿主细胞的DNA中形成转化基因（transforming gene），这些基因编码的蛋白质可通过直接致癌、抑制抑癌基因间接致癌、反式激活同一条DNA链上其他基因表达等方式导致肿瘤发生。RNA肿瘤病毒由于没有DNA而必须先由病毒反转录酶以病毒RNA为模板形成互补的DNA（前病毒DNA）；再由DNA聚合酶形成DNA中间体（双链前病毒DNA），后者才能聚合到细胞DNA中进行复制。RNA肿瘤病毒可将病毒来源的癌基因（viral oncogene，v-onc）携入细胞基因组内致癌，也可携入并非v-onc的其他特定序列，通过顺式或反式激活细胞内原有癌基因致痛。

　　与肿瘤生长到一定时间后才出现的理论相反，另一种学说认为肿瘤的异质性在肿瘤刚形成时即已产生，即"肿瘤干细胞学说"。肿瘤干细胞是肿瘤细胞中占有很小比例（0.02%~0.1%）、具有无限增殖能力和不定分化潜能的肿瘤细胞，是肿瘤形成的起始细胞，并由其维持肿瘤的生长。肿瘤干细胞对化疗和放疗均不敏感，可能是肿瘤复发转移的根源。目前认为，不同的肿瘤干细胞其表面标记不同。但肿瘤干细胞的来源，特异性标记，与复发转移，肿痛多发耐药性的关系是今后研究的热点。