美国耶鲁大学教授陈列平：更好的抗癌药已经到来

 　　世界医疗网讯   继2014年获得免疫领域顶级奖项威廉·科利奖后，美国耶鲁大学教授陈列平又于2016年初获得美国免疫家学会史坦曼大奖。1999年，陈列平在肿瘤细胞表面发现PD-1的配体(PD-L1)，随后发现利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路，可增强自身免疫反应，打破肿瘤免疫逃逸机制，从而抑制肿瘤。制药公司百世美施贵宝和默沙东据此原理分别研发出PD-1抗体药物，迄今它们已在肿瘤治疗领域中大显身手。

　　陈列平在接受《知识分子》专访时表示，PD-1/PD-L1抗体正在成为最好的抗癌药，拥有广阔的前景，参与这类新药研发的中国公司百济神州本月初在美国纳斯达克成功上市就是很好的例证。然而，陈列平认为目前对肿瘤免疫逃逸机制的认识仍只是冰山一角，肿瘤免疫治疗未来的发展方向不仅是从根本上替代化疗和放疗，甚至可能会替代一部分手术。

　　早在100多年前，一位年轻的美国纽约骨科医生威廉科利(William Coley)就开始利用人体自身的免疫系统治疗癌症。他发现用酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)感染患者的肿瘤组织，可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。这是因为肿瘤组织在感染链球菌后，能激活肿瘤组织附近的免疫系统，从而杀伤肿瘤细胞，因此人们将其称为“科利毒素”。然而科利毒素有很高的二次感染风险以及会引起其他副作用，医学权威机构对它心存芥蒂。1901年，当另一种更有效的癌症治疗方法——放射性疗法出现后，人们很快忘记了科利的免疫疗法。

　　肿瘤免疫治疗的曙光刚一出现，就坠入黑暗之中。此后的一百多年时间里，利用人体自身的免疫系统或通过调节人体免疫系统来杀伤肿瘤细胞的疗法，一直处在肿瘤治疗的边缘，只有对免疫治疗矢志不渝的研究者在这一领域孤独地探索，坚信这种技术在未来肿瘤治疗中终将担当重任。

　　直到2013年年末，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评选为年度十大科学突破之首，拉开了肿瘤免疫治疗的大幕。2014年，制药公司百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)与默克(Merck)的两款 PD-1 抗体药物相继获批上市，标志着免疫治疗正式成为抗击肿瘤的“主角”，癌症治疗已进入免疫治疗时代。

　　PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤优势何在

　　“谈起肿瘤免疫治疗，一个绕不开的人物就是耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平教授。”北京生命科学研究所所长、美国科学院院士王晓东曾表示。

　　1992年，陈列平就提出了肿瘤微环境中存在“免疫逃逸关键分子”的假设。1999年至2002年间，他发现肿瘤细胞表面一个结构上相似于免疫球蛋白的分子B7-H1(又称PD-L1)，这是程序性死亡受体1(PD-1)的配体，他还发现该分子在肿瘤微环境中大量表达可抑制淋巴细胞对肿瘤的杀伤。接着，他发明了用抗体封闭PD-1/PD-L1结合来增强免疫反应，并在动物实验中治疗肿瘤成功，这些发现为目前抗免疫逃逸肿瘤治疗方法奠定了理论和实践的基础。由于这些开拓性的发现，2014年陈列平与其他三位科学家一同分享了肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖——威廉科利奖(William B. Coley Award)，并于2016年年初获美国免疫家学会史坦曼大奖(AAI-Steinman Award)。

　　迄今为止，基于这个原理设计的用于阻断PD-1和PD-L1结合的抗体治疗(简称抗PD治疗)已经在成千上万的癌症病人身上使用，并证实在十余种晚期癌症，包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、结肠癌、何杰金氏淋巴瘤等有显着疗效，PD治疗是目前最有效的免疫治疗方法。

　　除了PD治疗，目前肿瘤免疫治疗还包括肿瘤疫苗、细胞治疗和CTLA-4抗体治疗。

　　肿瘤疫苗是通过分离肿瘤刺激的免疫淋巴细胞，特异地识别肿瘤细胞，然而肿瘤疫苗的治疗效果并不好，因为存在免疫逃逸的问题。CTLA-4又称细胞毒T淋巴细胞抗原4，CTLA-4抗体主要以去除调节性T细胞来提高免疫系统活性，但因为会同时提高自身免疫，在杀伤肿瘤细胞的同时也会造成严重的毒副作用，已被停止在黑色素瘤以外的肿瘤中使用。细胞治疗目前只对个别实体瘤和淋巴瘤有明显疗效，而且制备过程复杂费用高，不易开展。

　　PD-1分子主要存在于活化的T淋巴细胞表面上，而PD-L1在肿瘤中高度选择性表达，因此PD-1/PD-L1抗体不仅可解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，还可在肿瘤局部活化淋巴细胞并进而促进抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生，使得抗肿瘤效果长期持久，抗体的毒副作用也非常小。