【概述】

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia,CAH）是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体隐性遗传性疾病，新生儿中的发病率为1／20000～1／16000。

 【病因和病理生理】

    肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成：①球状带：位于最外层，约占皮质的5％～10％，是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源；②束状带：位于中间层，是最大的皮质带，约占75％，是皮质醇和少量盐皮质激素（去氧皮质酮、去氧皮质醇、皮质酮）的合成场所；③网状带：位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮质激素、性激素（雄、雌激素和孕激素）3类主要激素，其过程极为复杂。图17-1为简化的合成途径，其每一步骤都需经特殊的酶催化，有些酶是合成这3类激素或其中两类激素的过程中所共同需要的。类固醇生成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein,StAR）是类固醇激素合成过程中的重要调节因子，具有高度的组织特异性，其作用是将胆固醇从线粒体外膜转运到内膜，此过程是类固醇激素合成的限速步骤，StAR基因突变导致先天性肾上腺皮质脂质增生。表17-4概括了类固醇激素合成所需的酶，其中除3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）外，均为细胞色素P450（cytochrome P450）蛋白超家族成员。肾上腺合成皮质醇受垂体分泌的ACTH的调控。先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成过程中有不同部位的酶缺陷，致使糖皮质激素、盐皮质激素合成不足，而在缺陷部位以前的各种中间产物在体内堆积。由于血皮质醇水平降低，其负反馈作用消除，致使腺垂体ACTH分泌增多，刺激肾上腺皮质增生，并使雄激素和一些中间代谢产物增多。由于醛固酮合成和分泌在常见类型的CAH中亦大多同时受到影响，故常导致血浆肾素（PRA）活性增高，从而产生各种临床症状。主要的酶缺陷有21-羟化酶（CYP21）、11β-羟化酶（CYP11B1）、17-羟化酶（CYP17）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）和18-羟化酶（cYP11B2）缺乏等，其中以21-羟化酶缺乏最常见。

 【临床表现】

    本症以女孩多见，男女之比约为1∶2，其临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度。常见的有以下几种类型（表17-5）。

    1．21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）  是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种，占本病的90％～95％。21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因簇紧密连锁，由A基因（CYP 21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成。CYP 21B又称CYP 21，是21-羟化酶的编码基因；CYP 21A又称CYP 21p，是无功能的假基因。CYP 21基因突变，包括点突变、缺失和基因转换等，致使21-羟化酶部分或完全缺乏。南于皮质醇合成分泌不足，垂体分泌大量ACTH，刺激肾上腺皮质增生，同时，雄激素合成过多，致使临床出现轻重不等的症状，可表现为单纯男性化型、失盐型、非典型型3种类型。

    （1）单纯男性化型（simple virilizing,SV）：系21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11-脱氧皮质醇、皮质醇、11-去氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、孕酮、脱氢表雄酮增多。由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力，可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。

    女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，故女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征，如阴蒂肥大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿在2～3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。

    男孩表现为假性性早熟。出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象，一般1～2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。

    无论男孩还是女孩，均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合过早，其最终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤黏膜色素沉着。一般缺陷越严重，色素增加越明显，以皮肤皱褶处为明显，如腹股沟、乳晕周围、腋窝、手指关节伸面等，新生儿多表现在乳晕和外生殖器。

    （2）失盐型（salt wasting,SW）：是21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质，如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多，而皮质醇、醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此，患儿除具有上述男性化的表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断。男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术，或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。

    （3）非典型型（nonclassic,NC）：亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21-羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。

    2．11β-羟化酶缺乏症（11β-hydroxylase deficiency，11β-OHD）  约占本病的5％～8％，此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质醇均增多。临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下降，而停药后血压又回升。

    3．3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency,3β-HSD）  本型较罕见，是由于3β-HSDⅡ基因突变所致。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。

    4．17α-羟化酶缺乏症（17α-hydroxylase deficiency,17-OHD）  本型亦罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻，而11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱中毒和高血压。由于缺乏性激素，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但体格检查可见睾丸。#p#分页标题#e#

 【诊断和鉴别诊断】

    典型单纯男性化型患者无失盐及明显的糖皮质激素缺乏的症状，仅可见雄激素增高的症状，如多毛、阴毛早现、声音变粗、男孩阴茎粗大和女孩外生殖器男性化等；典型失盐型患儿在新生儿期即出现呕吐、腹泻、脱水和难以纠正的低血钠、高血钾和代谢性酸中毒，严重者出现循环衰竭等危象；无论男女均有生长加速，骨龄超前。非典型者在儿童早期无明显临床症状，以后往往因多毛、痤疮、月经过少、闭经和生育能力障碍等就诊。

    本病如能早期诊断、早期治疗，可维持患儿的正常发育和生活，因此早期确诊极为重要，并需与其他相关疾病鉴别：

    1．失盐型易误诊为先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎，故如遇新生儿反复呕吐、腹泻，应注意家族史、生殖器外形等，必要时进行相关检查。先天性肥厚性幽门狭窄症表现为特征性的喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，无皮肤色素沉着，外生殖器正常。

    2．单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相鉴别。单纯男性化型睾丸容积与实际年龄相称，17-酮明显升高；而真性性早熟睾丸明显增大，17-酮增高，但不超过成人期水平。男性化肾上腺肿瘤和单纯男性化型均有男性化表现，尿17-酮均升高，需进行地塞米松抑制试验，男性化肾上腺肿瘤不被抑制，而单纯男性化型则显示较小剂量地塞米松即可显著抑制。

 【治疗】

    治疗本病的目的：①替代肾上腺分泌类固醇的不足，补充生理需要的糖皮质激素、盐皮质激素，维持机体正常的生理代谢；②抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺雄激素的过度分泌，抑制男性化，阻止骨骺成熟加速，促进正常的生长发育。

    1．对失盐型患儿应及时纠正水、电解质紊乱，静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒时则用0.45％氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25～100mg；若低钠和脱水不易纠正，可口服氟氢可的松（9α-fludrocortisone acetate）0.05～0.1mg／d。脱水纠正后，糖皮质激素改为口服；并长期维持，同时口服氯化钠2～4g／d。其量可根据病情适当调整。

    2．长期治疗

    （1）糖皮质激素：糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，另一方面可抑制过多的ACTH释放，从而减少雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常的生长发育过程。诊断确立后应尽早给予治疗，一般给予醋酸氢化可的松，每日10～20mg／m2，分2～3次口服。

    治疗过程中应根据血压、身高增长速率、雄烯二酮、DHEA、DHEAS、睾酮以及骨成熟度、尿17-酮类固醇等指标综合分析调整糖皮质激素的剂量。如应用糖皮质激素的剂量过大，则影响生长；如剂量不足，则不能抑制肾上腺雄激素继续过量产生，雄激素会促使骨骺过早成熟和融合，同样对患儿生长造成影响，并产生其他一些雄激素过多的表现。一般不用17-OHP作为治疗监测的指标，因为其每日变化较大，且易受应激影响。

    （2）盐皮质激素：盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用，使ACTH的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松0.05～0.1mg／d，症状改善后逐渐减量、停药，因长期应用可引起高血压。0.1mg氟氢可的松相当于1.5mg氢化可的松，应将其用量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇过量。

    在皮质激素治疗的过程中，对失盐型患儿还应监测血钾、钠、氯等，调节激素用量。患儿在应激情况下（如感染、过度劳累、手术等）或青春期时，糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5～2倍。

    3．手术治疗  男性患儿无须手术治疗。女性假两性畸形患儿宜在6个月至1岁行阴蒂部分切除术或矫形术。

 【预防】

    1．新生儿筛查  应用干血滴纸片法，对生后2～5天的婴儿采集足跟血检测17-OHP浓度可进行早期诊断。正常婴儿刚出生时血17-OHP水平较高，12～24小时后降至正常。低体重儿和患某些心肺疾病时17-OHP也会上升，需注意鉴别。

    2．产前诊断

    （1）21-OHD：在孕9～11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析；孕16～20周取羊水检测孕三醇、17-OHP等。因大部分非典型21-OHD患儿生后17-OHP水平无明显升高，因此基因检测是此型患儿唯一的早期诊断手段。

    （2）11β-OHD：可检测羊水DOC或取绒毛膜做相关基因分析进行诊断。