有一种黑框框住的不是死人

       示亡号：框住生命的国际符号
       人们常常于报纸、书籍、影视作品、论文、新闻讣告等公开出版物中见到人名用黑框框住的情况，提示该人已经于近期死亡，同样，在人物肖像周边打上黑框，也是这样的意思。这个黑框作为一种国际通用符号，向大众传递其被框住的人已经于近期离世的消息，并表达对逝者的哀悼和怀念之情，故被称为“示亡号”（Death Signa，mark of indicating death），也叫示殁号,这种做法起始于上个世纪50年代，虽说目前还不在国家标准《标点符号用法》所列之内，却已经成为一种国际惯例。有意思的是享受黑框“待遇”的一般为正面人物，对于反面人物，使用的往往是黑色或红色的“叉号”。无论是“示亡号”，还是“叉号”，都有个时间限制，死亡超过1年以上的，也就不再使用了，否则这样子的“死亡符号”岂不泛滥成灾？
 
       黑框警告：活人面前的死亡警示
       虽说黑框被称为“示亡号”，但有一种情况并不是给死人的，而是框住给活人看的，那就是在药物说明书上的“黑框警告”。作为表示死亡意义的黑框，虽说大多数放在前面，但有时还会在最后出场露面的，如在电影，电视片播放的最后，而“黑框警告”却永远是首先出场的，细看其内容往往也是令人毛骨悚然，不是死亡警告，就是会引发忧郁自杀的警告，虽说不是死亡，但却与死亡息息相关的。制定这样的规定，源于对食品、药品安全格外重视的美国食品药品监管局（FDA），它对药品及医用器材不良反应实施严格的全程性监管，其监管程度已经到了极致，体系现在两个维度上跟踪监管其不良反应，首先是强调发生率方面，就分为五个等级：≥10％就定义为十分常见，1％-10％，含1％为常见，0.1％-1％，含0.1％为偶见，0.01％-0.1％，含0.01％为罕见，＜0.01％才是十分罕见，这些表示发生率的频率用词完全不同于主流普遍定义；另外，还强调不良反应的严重性。在这方面采用的就是这个黑框警告制度，一旦某个药物被发现有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险，不管其发生率有多低，就必须在该处方药的说明书上(包括电子版)，以加粗黑框形式写明该药物的严重不良反应，且必须标注于药品说明书最醒目的开始位置，作为明确的警告标志。该黑框警告（Black Box Warning  or boxed warning）是FDA对处方药，医用器材等，发生潜在严重或致命风险的最高级别的警示，这黑粗线黑框的加持，与香烟盒子上也必须强制加印的吸烟有害健康的普通警告比起来，就显得格外的振聋发聩。黑框警告制度，首先是由美国FDA于1979年倡导，然后在全球各国迅速推广的一种药物监管制度，从公共卫生角度,黑框警告系统构建了药品风险分级管理体系。按照药物警戒研究，以及上市后的药品监测数据，强制性要求制药企业在药品说明书中标注的一种警示信息。其核心特征内容为最高风险等级，表明药物存在可能导致死亡、严重伤害或不可逆不良反应的重大风险。具有强制与法律性效力：依据美国联邦法律要求，所有发现有严重不良反应的相关药品必须包含这种警告，警告内容以黑色边框加粗来显示，还必须置于说明书顶端，确保医务人员和患者优先看到。黑框警告不受时间限制，随时随地都会触发强制发布，如在研发阶段发现风险的有抗抑郁药，在临床研发试验中显示可能增加青少年自杀倾向；上市后出现严重不良事件报告，例如孟鲁司特钠神经精神不良反应报告的增多被追加警告；还有经历了长期科学证据积累后发现的，如罗格列酮，就因为严重心血管风险研究结果被标记。有些黑框警告也可能随着新证据而撤销，如联合使用的糖皮质激素和长效β2受体激动剂的组合吸入剂药物(ICS+LABA)等。也就是说黑框警告也不是一成不变的，会根据情况，随时进行动态调整。严重的会被取消药物资格，如奥贝胆酸（OCALIVA）作为一种法尼醇X受体 (FXR) 激动剂，曾于2016年获得FDA的加速批准上市，用于治疗对熊去氧胆酸 (UDCA) 反应不足或不耐受的成年原发性胆汁性胆管炎(PBC）患者，是当时PBC治疗领域唯一获批的二线疗法。但在上市的第二年，FDA 就发出警告，该药可能增加严重肝损伤和死亡的风险，并在其上市的第三年说明书上加持了黑框警告。经过长期跟踪观察研究，9年后的2025年，FDA断然宣布这个治疗PBC的药物从市场撤回，被取消上市资格。 

       动态调整：黑框警告的撤销与新增

（图片创作/即梦AI）

       据统计，目前现有上市药物中，约有10%已经背负了黑框警告，如大家耳熟能详的二甲双胍，诺氟沙星这些常用药等，这对临床医生、病人的用药产生了严重影响，如罗格列酮，在糖尿病病人中的临床处方量就减少了70%的药物使用率。这种黑框警告制度其核心目的还是强调了药品的安全性，始终把药品，药械的安全性放在首位，这就要需要医生：1.严格规范用药适应症：避免超范围用药（如莫西沙星限制于特定感染）；2.促进医患沟通：要求医生明确告知患者风险，并共同权衡用药利弊。随着临床开发药物的增多，用药风险分级管理的重要性日益凸显，黑框警告制度正是这一理念的集中体现。
 
       最后，需要特别指出的是药物一旦被“黑框警告”并不是禁用，更不是宣告该药物被淘汰出局，被取消上市流通资格，只是要求大家严格把握好用药指征，通过咨询专业医生，评估患者用药风险和收益后，还是照样可以安全使用的。
 

本文作者/复旦大学附属华东医院 张沁艳 戴兆云
执行主编/尹学兵
值班编辑/刘丹红
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