糖尿病的病因

【病因】

糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型其病因不尽相同，即使在同一类型中也存在着异质性。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，该过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。

在糖尿病的自然进程中，不论其病因如何，都会经历几个阶段：患者已存在糖尿病相关的病理生理改变（如自身免疫抗体阳性、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺陷）相当长时间，但糖耐量仍正常。随病情进展首先出现糖调节受损（IGR），包括空腹血糖调解受损（IFG）和糖耐量减低（IGT），两者可分别或同时存在。IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，最后进展至糖尿病。

（一）T1DM

绝大多数是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病。某些外界因素（如病毒感染、化学毒物和饮食等）作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，最终导致糖尿病。近年证实T1DM也存在胰岛素抵抗，后者在T1DM的发病和（或）加速病情恶化中也起一定作用。

1．遗传因素  在同卵双生子中T1DM同病率达30％～40％，提示遗传因素在T1DM发病中起重要作用。T1DM遗传易感性涉及多个基因，包括HLA基因和非HLA基因，现尚未被完全识别。已知位于6号染色体短臂的HLA基因为主效基因，其他为次效基因。HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子参与了CD4+T淋巴细胞及CD8+杀伤T淋巴细胞的免疫耐受，从而参与了T1DM的发病。特定的HLA基因和单倍体与T1DM发病有关：DR3-DQ2／DR4-DQ8为高危基因；DR4-DQ8（DRB1*04-DQA1*0301-B1*0302）和DR3-DQ2（DRB1*03-DQA1*0501-B1*0201）为高危单倍体；DR15-DQ6（DRB1*15-DQA1*0102-B1*0602）和DR14-DQ5（DRB1*14-DQA1*0101-B1*0503）为保护性单倍体。其他基因可能也参与了T1DM的易感性：INS5'VNTR（胰岛素基因的非编码启动区，染色体11p）可能影响胰岛素基因的表达，继而影响胸腺对胰岛素反应T淋巴细胞的选择；CTLA4（细胞毒性淋巴细胞抗原A基因，染色体2q）在T淋巴细胞作用和调控中起作用；PTPN22（非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶N22基因，染色体1p）也是T淋巴细胞作用的调控因子等。近年还发现许多与免疫耐受或调节有关的基因多态性与T1DM的易感性有关。

总而言之，T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因及，临床表现不尽相同。

2．环境因素

（1）病毒感染：据报道与T1DM发病有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。病毒感染可直接损伤β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化，数量逐渐减少。病毒感染还可损伤β细胞而暴露其抗原成分，打破自身免疫耐受，进而启动自身免疫反应，现认为这是病毒感染导致β细胞损伤的主要机制。最近，基于T1DM动物模型的研究发现胃肠道中微生物失衡也可能与该病的发生有关。

（2）化学毒物和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病属于非免疫介导性β细胞破坏（急性损伤）或免疫介导性β细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。而过早接触牛奶或谷类蛋白，引起T1DM发病机会增大，可能与肠道免疫失衡有关。

3．自身免疫  许多证据支持T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、Addison病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④已发现近90％新诊断的T1DM患者血清中存在针对β细胞的单株抗体；⑤动物研究表明，免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病；⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。