甲状腺功能亢进症的病因

【病因】

Graves病（简称GD）是器官特异性自身免疫病之一。它与自身免疫甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD）。本病有显著的遗传倾向，同胞兄妹发病危险为11.6％，单卵孪生子发病有较高的一致率。目前发现GD与HLA、CTLA4、PTPN22、CD40、IL-2R、可结晶片段受体样因子3（FcRL3）、Tg和TSHR等基因相关，是一个复杂的多基因疾病。环境因素参与GD的发病，如细菌感染、性激素、应激等都对本病的发生有影响。

GD的主要特征是血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，称为TSH受体抗体（TSH receptor antibodies，TRAb），也称为TSH结合抑制性免疫球蛋白（TSH-binding inhibitory immunoglobulin，TBII）。TSH受体（TSHR）是G-蛋白偶联受体家族的一种，由744个氨基酸组成，分子量为84kD。基因位于14q31区。90％～100％未经治疗的GD患者TRAb阳性。TRAb有两种类型，即TSH受体刺激性抗体（TSHR stimulation antibody，TSAb）和TSH受体刺激阻断性抗体（TSHR stimulation-blocking antibady，TSBAb）。TSAb与TSH受体结合，激活腺苷酸环化酶信号系统，导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌增加。TSH对TSHR的刺激受到下丘脑-垂体-甲状腺轴的负反馈调节，保持甲状腺激素产生的平衡。但是TSAb对TSHR的刺激没有这种调节机制，导致甲状腺激素过度产生。所以，TSAb是甲亢的致病性抗体。母体的TRAb也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲亢。TSBAb与甲状腺细胞表面的TSH受体结合，占据了TSH的位置，使TSH无法与TSHR结合，所以产生抑制效应，甲状腺细胞萎缩，甲状腺激素产生减少。目前已知TSBAb结合的位点位于TSHR的细胞外段的羧基端；而TSAb结合的位点位于TSHR的氨基端。Graves病的甲亢可以自发性发展为甲减，TSBAb的产生占优势是原因之一。50％～90％GD患者也存在针对甲状腺的其他自身抗体，如甲状腺过氧化物酶抗体（thyroperoxidase antibodies，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）。甲状腺呈不同程度的弥漫性肿大。甲状腺滤泡上皮细胞增生，呈高柱状或立方状，滤泡腔内的胶质减少或消失，滤泡间可见不同程度的淋巴细胞浸润。这些淋巴细胞的构成特点是以T细胞为主，伴少数的B细胞和浆细胞。

Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO）也称为浸润性突眼，是本病的表现之一。其病理基础是眶后组织淋巴细胞浸润，大量黏多糖堆积和糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）沉积，透明质酸增多，导致突眼、眼外肌损伤和纤维化。眼外肌组织可见淋巴细胞浸润，主要是T细胞。目前较为被接受的是"共同抗原"学说，即TSH受体是GD和GO的共同抗原。有证据表明，眶后的成纤维细胞和脂肪细胞表面存在TSH受体。大多数GO患者存在高滴度的TRAb，而且GO的程度与TRAb的滴度相关。到目前为止，尚无法证实存在针对眶后组织的特异性自身抗体。