一周医学前沿进展（11.11-11.17）

　　Nature:饮酒会导致大脑记忆中心的表观遗传变化

　　许多研究表明，表观遗传调控取决于代谢状态，并涉及特定的代谢因子。在神经元中，组蛋白的乙酰化依赖于代谢物乙酰辅酶A，它是由染色质结合的乙酰辅酶A合成酶2（Acetyl-CoA synthetase 2，ACSS2）催化乙酸盐产生的。

　　值得注意的是，肝脏分解酒精导致血液中乙酸盐含量迅速增加，因此酒精是人体乙酸盐的主要来源。所以，神经元中的组蛋白乙酰化可能受到源自酒精的乙酸盐的影响。

　　美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在Nature上发表了题为“Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation”的文章，发现酒精代谢产物对大脑组蛋白的乙酰化作用，为治疗酒精滥用及预防胎儿酒精综合症提供了新的方法和策略。

　　研究人员在小鼠体内使用稳定同位素标记，阐明酒精代谢导致大脑中组蛋白快速乙酰化的过程。该过程依赖ACSS2，将酒精代谢产生的乙酰基直接“沉淀”到组蛋白上。当给小鼠注射重标乙酸盐时，会观察到类似的乙酰化过程。当孕鼠暴露于同位素标记的酒精时，标记的乙酰基会结合到妊娠胎儿脑的组蛋白上。在离体的原代海马神经元中，胞外乙酸诱导与学习记忆相关的转录程序，这些程序对ACSS2抑制敏感。该研究表明酒精代谢通过ACSS2对大脑中组蛋白进行乙酰化和基因调节之间发生直接联系。

　　Roquin-1蛋白突变引发人类免疫失调的机制

　　高炎症综合征（hyperinflammation）是由严重的和不受控的免疫细胞激活和高细胞因子血症（hypercytokinemia）引起的危及生命的疾病，通常是由负反馈机制的缺陷造成的。在典型的高炎症综合征家族性血淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）中，由于先天或后天的原因导致免疫细胞过度激活，分泌大量的细胞因子形成细胞因子风暴，导致多脏器功能损伤甚至死亡。

　　近日，比利时根特大学医院等科研机构的研究人员在Nature Communications上发表了题为“A human immune dysregulation syndrome characterized by severe hyperinflammation with a homozygous nonsense Roquin-1 mutation”的文章，通过对一例Roquin-1纯合无义突变的高炎症综合征病例研究，发现Roquin-1蛋白突变引发人类免疫失调的机制。

　　在本研究中，科研人员对一例复发性HLH并含有纯合无义R688*RC3H1突变的病例进行研究。Roquin-1蛋白由RC3H1编码，是ICOS（Inducible Costimulatory Molecule，可诱导共刺激分子）、TNF（Tumor Necrosis Factor，肿瘤坏死因子）等免疫调节蛋白的转录后抑制因子。将R688*突变病例与小鼠M199R突变体进行比较，发现两者在免疫细胞激活、高细胞因子血症和疾病进展方面表型相似。RC3H1的R688*突变位于富含脯氨酸的结构域内，并产生一个截短的Roquin-1突变体，阻碍mRNA的衰减，导致细胞因子的失调。该研究结果表明，Roquin-1功能受损会因未能抑制免疫激活而引发炎症，可能为高炎症综合征的诊断和治疗提供新途径。

　　乳腺癌术后复发和切口疼痛不受麻醉方式的影响

　　手术应激反应、挥发性麻醉剂和阿片类镇痛药物等围手术期因素可能会减弱癌症患者的抗复发防御能力。为验证局部麻醉-镇痛可能改善这些因素，2007年1月30日至2018年1月18日，美国克利夫兰诊所等科研机构的科研人员在全球13家医院开展了随机对照试验，共计2132名女性患者入组，术前排除24例。

　　研究发现乳腺癌术后复发和切口疼痛不受麻醉方式的影响。近日，这一研究发现以“Recurrence of breast cancer after regional or general anaesthesia:a randomised controlled trial”题为发表在Lancet上。

　　科研人员将乳腺癌根治性手术的女性患者（年龄<85岁）随机分组为局部麻醉组（椎旁阻滞和异丙酚）和全身麻醉组（七氟醚和阿片类药物）。主要结局是局部或转移性复发，次要结局是术后6个月和12个月的切口疼痛。1043名患者分配至局部麻醉组，1065名患者分配至全身麻醉组，中位随访时间为36个月。局部麻醉组有102例（10％）复发，全身麻醉组有111例（10％）复发。术后6个月，856例局部麻醉组患者有442名（52％）发生切口疼痛，872例全身麻醉的患者有456例（52％）；术后12个月时，854例局部麻醉组患者有239例（28％）发生切口疼痛，852名全身麻醉组患者有232例（27％）。术后6个月时，局部麻醉组859例患者有87例（10％）发生神经性乳腺痛，全身麻醉组870例患者有89例（10％）；术后12个月时，局部麻醉组857例患者有57例（7％）和全身麻醉组854例患者有57例（7％）发生神经性乳腺痛。

　　该研究发现了与挥发性麻醉剂和阿片类药物相比，局部麻醉-镇痛（椎旁阻滞和异丙酚）并未降低乳腺癌根治术后的复发率。术后切口疼痛的频率和严重程度不受麻醉方式的影响。临床医生可选用局部麻醉或全身麻醉进行乳腺癌根治术。

　　阻断PD-1可以缓解肾上腺皮质癌

　　肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinomas，ACC）是罕见的侵袭性恶性肿瘤，治疗方法有限。

　　近日，美国纽约肿瘤医院等科研机构的科研人员在Journal of Clinical Oncology上发表了题为“PD-1 Blockade in Advanced Adrenocortical Carcinoma”的文章。该研究发现了派姆单抗可以缓解进展期ACC中常见的MSI-H/MMR-D肿瘤。在微卫星稳定的进展期ACC中，派姆单抗有持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。

　　研究纳入39例进展期ACC患者，接受每3周一次200mg派姆单抗（PD-1抑制剂）治疗后评估临床活性。主要终点是客观反应率。有效性与肿瘤程序性死亡配体1表达，微卫星和/或错配修复缺陷（microsatellite-high and/or mismatch repair deficient，MSI-H/MMR-D）状态以及体细胞和生殖细胞基因组相关。

　　研究中位随访时间是17.8个月。患者对派姆单抗的客观缓解率为23％（9例），疾病控制率为52％（16例）。6例MSI-H/MMR-D肿瘤患者中2例有反应。其余7例有客观反应的患者均有微卫星稳定。中位无进展生存期为2.1个月，中位总体生存期为24.9个月。5例患者发生与治疗相关的3或4级副作用。肿瘤程序性死亡配体1表达和MSI-H/MMR-D状态与客观反应率无关。

　　本文整理：江映雪

　　执行主编：尹学兵

　　值班编辑：蓝龙莲

　　本文来源：中华人民共和国科学技术部官网