挑战常规！核小体也存在于活性增强子位点上

　　世界医疗网讯   在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员对DNA上的调控序列的结构如何在细胞中组装提供新的认识。

　　增强子影响每个细胞中的基因“开启”或“关闭”，而且也控制着每个基因多大程度上被激活。这种控制水平最终决定着一种编码蛋白的表达水平作为对特定生理条件作出的反应。

　　Zaret说，“最近的研究已证实增强子功能错误在包括多种类型癌症在内的众多疾病中发挥着至关重要的作用。基于此，我们需要详细地描述增强子如何工作。”

　　核小体，即每个细胞中DNA缠绕在其周围的蛋白复合体，天然地抑制基因调节蛋白结合到染色体上。当需要时，这种组装有助基因处于“关闭”状态。大多数科学家提出假设：核小体在基因组的活性增强子位点上是不存在的，因此不影响增强子的功能。

　　然而，在这项新的研究中，论文第一作者、Zaret实验室博士后研究员Makiko Iwafuchi-Doi博士通过对核小体定位(nucleosome mapping)技术进行改进，证实核小体至少部分上存在于增强子位点上，这时被称作先锋因子(pioneer factor)的基因调节蛋白结合到核小体上。这一信息对增强子序列与核小体如何相互作用提供新的看法。

　　2015年，Zaret实验室在Cell期刊上发表一篇文章，发现为了触发细胞产生必需的生理编程或重编程，基因调节因子必需能够结合到处于“关闭”状态(通常意味着在细胞中不表达)的基因上。这些遭受抑制的基因通常嵌入到核小体覆盖的紧密缠绕的DNA封闭区域。具有最强重编程活性的转录因子必须能够与封闭的核小体DNA上的靶位点相互作用。这些转录因子就是先锋因子，之所以如此命名，是因为它们启动封闭染色质上的分子变化。

　　在这项新的研究中，研究人员继续证实先锋因子有助让结合到单个核小体上的DNA片段暴露出来。通过将被称作连接组蛋白(linker histone)的抑制蛋白逐出，这些先锋因子允许其他的调节因子接触到这种DNA片段。这接着允许增强子激活基因和促进正常的细胞功能。

　　综合而言，这些研究对先锋因子启动和维持增强子位点处于“启动”状态的方式提供新的认识。这些先锋因子在控制不同的细胞在胚胎内如何发育中发挥着重要作用。它们也在允许基因对激素作出的反应(包括人激素反应性乳腺癌和前列腺癌)中发挥作用。

　　Zaret说，“我们期待通过理解先锋因子控制增强子功能的基础机制，我们将能够增强我们将一种细胞类型转化为另一种类型的能力。这将有助于产生新的人类疾病模型，以及在未来，产生新的用于治疗的细胞。”