科学家发现减少瘢痕形成的方法

　　什么是组织纤维化及其危害？

　　我们的器官由实质和间质两部分构成。实质是指器官的主要结构和功能细胞，如肝脏的实质细胞就是肝细；间质由间质细胞和细胞外基质构成，主要有胶原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白和弹性蛋白，分布在实质细胞之间，主要起机械支撑和连接作用。此外，细胞外基质构成维持细胞生理活动的微环境，是细胞之间的信号传导的桥梁，参与多种生理病理过程，在组织创伤修复和纤维化过程中起重要作用。

　　组织细胞损伤可导致组织细胞发生变性、坏死和炎症反应，如果损伤很小，损伤细胞周边正常实质细胞将发生增生修复，这种修复可完全恢复正常的结构和功能。然而如果损伤较大或反复损伤超出了损伤周围实质细胞的再生能力时，间质纤维结缔组织将大量增生对缺损组织进行修复，即发生纤维化的病理改变。

　　尽管纤维化的本质是组织遭受损伤后的修复反应，以保护组织器官的相对完整性。但增生的纤维结缔组织却不具备原来器官实质细胞的结构和功能。如果这种修复反应过度、过强和失控时，就会引起器官的纤维化和导致器官的功能下降。

　　由此可见，组织纤维化的特征是不受控制的沉积和纤维结缔组织蛋白的清除减少，最终导致器官瘢痕形成。轻者成为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。在全世界范围内，组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因。

　　近日，在细胞和小鼠模型中，美国梅奥诊所的研究人员已经找到了一种方法来减缓和逆转失控的体内瘢痕形成过程。该研究已发表在Science Translational Medicine上。

　　多巴胺受体：纤维化减少、逆转的新靶点

　　肺脏、心血管系统、肝脏、胰腺、肾脏、脾脏、眼睛、神经系统、骨髓都可发生纤维增生性疾病。纤维化是一个重要且尚未被充分了解的疾病过程，纤维化疾病目前几乎没有有效的治疗方法。当它发生在肝脏（肝硬化）或肺（肺纤维化）等器官时，可能是致命的。

　　此前，有研究发现了两种调节基因作用并为纤维化提供“指令”的蛋白质，即与YES相关的蛋白质（YAP）和具有PDZ结合基序（TAZ）的转录共激活因子。然而，YAP和TAZ参与了太多其他有益行为，不能被完全阻止。

　　因此，由梅奥诊所研究员Daniel Tschumperlin博士领导的科学家团队专注于形成瘢痕组织的细胞，称为成纤维细胞。损伤后，这些细胞迁移到受损区域并产生胶原蛋白，以重新形成细胞周围的支架并修复组织。在纤维化过程中，成纤维细胞释放胶原蛋白的含量会干扰器官功能。

　　大约五年前，梅奥生物医学发现中心虽然已经确定了转录调节蛋白YAP和TAZ对纤维化的进展很重要，但没有可行的方法来靶向这种治疗途径。而目前的研究报道了一个新的靶点：多巴胺受体。研究团队发现该受体是肺和肝成纤维细胞所特有的。刺激它阻断YAP和TAZ，减少和逆转成纤维细胞的生长和瘢痕形成能力。

　　刺激成纤维细胞中的多巴胺受体似乎可以将其从支持纤维化的基质沉积状态切换到支持纤维化解决或逆转的基质降解状态。在肺和肝纤维化模型中，该方法逆转了这些器官的纤维化过程。

　　研究人员说，这一结果为纤维化疾病开辟了一种新的治疗概念。他们希望在几十年的研究基础上开发靶向多巴胺受体的药物和新的与多巴胺相关的纤维化治疗方法。

　　本文整理：江映雪

　　执行主编：尹学兵

　　值班编辑：蓝龙莲

　　本文来源：科技部