抗凝血和溶血栓治疗中的实验检测

　　目前，临床上用于预防血栓形成（抗凝治疗），治疗血栓栓塞（溶栓治疗）的药物主要包括抗凝血药、抗血小板药物和溶血栓药三大类。若这些药物应用过量，可造成出血并发症，若用量不足，又达不到预期疗效，因此，在应用这些药物的过程中应进行实验室监测，以指导和调整临床合理用药。

    一、抗凝治疗的监测

   抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂，其目的是降低血浆凝血因子的活性或阻止凝血因子的激活，从而降低血液的凝固性，以预防血栓的形成或阻止其发展。

  （一）肝素的应用

普通肝素（unfractionated heparin，uFH）应用的出血发生率约为7%～10%，血小板减少发生率约为5%。为防止出血及使药物发挥最大疗效，uFH的使用首选APTT作为监测指标，APTT达正常对照值的1.5～2.5倍，为最佳抗凝效果而出血风险最小。直接检测肝素的血浆含量，普通肝素的安全、有效剂量范围是0.2～0.5U／ml。在体外循环和血液透析过程中，需常规应用较大剂量肝素（＞5U／ml），此时一般选用ACT作为监测指标，维持ACT在300～400s为宜，在应用鱼精蛋白中和肝素时，ACT恢复至正常范围作为中和量的判断。

较大剂量的低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）也存在出血的危险性，可选用抗因子Ⅹa试验进行治疗监测，预防性用药维持在0.2～0.4AFⅩa IU／ml，治疗性用药维持在0.5～0.8AFⅩa IU／ml。

肝素的抗凝作用需依赖AT的含量、活性正常，在应用肝素的全过程中，应维持AT:A大于70%，如AT活性低时，则需及时补充血浆或抗凝血酶制剂，以达到抗凝的效果。

  （二）口服抗凝剂

目前主要以维生素K拮抗剂作为口服抗凝药，其对依赖维生素K的凝血及抗凝因子的活性均有抑制作用。由于应用剂量过大或个体药物耐受性不一，口服抗凝剂的出血率为7.1%～20.5%。凝血酶原时间测定是监测此类抗凝剂的首选试验，目前，国际公认的监测口服抗凝剂指标为国际标准化比率（international normalized ratio，INR），美国胸科医师学会推荐在预防深静脉血栓形成（DVT）时INR在1.5～2.5之间，治疗DVT、肺梗死（PE）、一过性脑缺血发作（TIA）时INR在2.0～2.8之间，心肌梗死（MI）、动脉血栓和人工心瓣膜置换术、反复DVT和PE患者，INR在2.5～3.0之间。我国目前仍无统一的抗凝监测标准，国人换瓣术后抗凝监测多使INR在1.5～2.5。F1+2反映凝血酶的生成和凝血酶原酶的活性，对口服抗凝剂的监测较INR更为特异和敏感，但目前难以推广使用。

二、溶栓治疗的监测

溶血栓药物可分为纤维蛋白特异性和非特异性两大类，非特异性溶栓药缺乏溶血栓的特异性，容易导致纤溶状态和出血危象，特异性溶栓药体内半衰期较短，价格昂贵。溶栓治疗主要并发症是出血，出血的发生率为5%～30%。可选择纤维蛋白原（Fg）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白（原）降解产物（FDP）的检测作为溶栓治疗的监测。目前为使溶栓治疗安全有效，多维持Fg在1.2～1.5g／L，TT测定值为正常对照的1.5～2.5倍，FDP在300～400mg／L为宜。如溶栓开始数小时后，血浆Fg下降至1.0g／L以下，治疗3天后血小板低于50×109／L，APTT延长到正常对照值的2倍以上，表示血液的凝固性明显下降，有引起出血的危险，提示临床应及时采取措施，以防患者出血。

　三、抗血小板药物治疗的监测

   血小板引起的血栓在动脉血管疾病中起重要作用，阻断血小板在动脉粥样斑块上的沉着及随后的血栓形成，是抗血小板药物应用的主要目的。临床上常使用阿司匹林、氯吡格雷和GPⅡb／Ⅲa拮抗剂等作为预防血栓的药物。为评估疗效及预防并发症可选用血小板聚集试验（PAgT）监测。阿司匹林选用花生四烯酸或胶原为诱导剂，氯吡格雷选用ADP为诱导剂，使血小板最大聚集率降至基础对照的40%～50%为宜。实验室监测的方法还有：出血时间、血栓弹力图、血小板相关的凝血酶生成试验、血小板功能分析仪（PFA-100）等。

四、抗凝及溶栓的个体化治疗

尽管抗凝及溶栓药物在开发和临床应用方面取得了巨大进步，但传统的临床经验用药显示出不容忽视的弊端，因个体差异导致的药物使用不当以及由此引起的严重并发症将影响疾病的治疗。如华法林应用时因其治疗窗窄，剂量调整难度大，极易导致抗凝不当；阿司匹林与氯吡格雷则易出现“抵抗”现象，导致常规剂量无法抑制血栓的发生等。近几年来药物基因组学的迅速发展预示着个体化治疗时代的开启，也为抗血栓药物治疗个体差异发生机制的揭示提供了新的探索方向。