叶酸或维生素B12 （Vit B12）缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）。本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。

    根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B12缺乏性贫血及叶酸和维生素B12同时缺乏性贫血。根据病因可分为：①食物营养不够：叶酸或维生素B12摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成（恶性贫血）；③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要量增加：哺乳期、孕妇；⑤利用障碍：嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。

     【流行病学】

    该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美，Vit B12缺乏或有内因子抗体者多见。

    【病因和发病机制】

    （一）叶酸代谢及缺乏的原因

    1．叶酸代谢和生理作用  叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50％～90％。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作用还原为二氢叶酸（FH2）和四氢叶酸（FH4），后者再转变为有生理活性的N5-甲基四氢叶酸（N5-FH4），经门静脉入肝。其中一部分N5-FH4经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N5-FH4与白蛋白结合后转运到组织细胞（经叶酸受体）。在细胞内。经Vit B12依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N5-FH4转变为FH4，一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基（-CH3）、甲烯基（-CH2-）和甲酰基（-CHO）等；另一方面，FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5～20mg，近1／2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2～5μg。

    2．叶酸缺乏的原因  ①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。②需要量增加：婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳妇女需要量增加而未及时补充；甲状腺功能亢进症、慢性感染、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要量也增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物（抗癫痫药物、柳氮磺毗啶、乙醇等）影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4转移酶、N5，N10-甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶）可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

    （二）维生素B12代谢及缺乏的原因

    1．维生素B12代谢和生理作用  Vit B12在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需Vit B12 1μg， 主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的Vit B12与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B12复合物（R- B12）。R B12进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子Vit B12又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子（intrinsic factor，IF）结合形成IF- B12复合物。IF保护Vit B12不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF- B12受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉入肝。人体内Vit B12的储存量约为2～5mg，其中50％～90％在肝。Vit B12主要经粪便、尿排出体外。

    2．维生素B12缺乏的原因

    （1）摄入减少：完全素食者因摄入减少导致Vit B12缺乏，常需较长时间才出现。

    （2）吸收障碍：这是Vit B12缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或Vit B12吸收障碍；⑥药物（对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等）影响；⑦肠道寄生虫（如阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁殖消耗Vit B12。

    （3）利用障碍：先天性TC Ⅱ缺乏引起Vit B12输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。

    （三）发病机制

    叶酸的各种活性形式，包括N5-甲基FH4和N5，N10-甲烯基FH4作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，继而形成dTTP。由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍，DNA复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA／DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。Vit B12缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N5-FH4提供甲基。因此，N5-FH4转化为甲基FH4障碍，继而引起N5，N10-甲烯基FH4合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP合成和DNA合成障碍。Vit B12缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个Vit B12依赖性酶（L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。#p#分页标题#e#

    药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。

     【临床表现】

    （一）血液系统表现

    起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数患者可出现轻度黄疸。

    （二）消化系统表现

    口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈"牛肉样舌"，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘。

    （三）神经系统表现和精神症状

    对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；锥体束征阻性、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。Vit B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

     【实验室检查】

    （一）血象

    呈大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多（5叶核占5％以上或出现6叶以上核），亦可见巨型杆状核粒细胞。

    （二）骨髓象

    增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变（胞体大，胞质较胞核成熟，"核幼浆老"）；粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。

    （三）血清维生素B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定

    血清Vit B12低于74pmol／L（100ng／ml）（Vit B12缺乏）。血清叶酸低于6.8nmol／L（3ng／ml），红细胞叶酸低于227nmol／L（100ng／ml）（叶酸缺乏）。

    （四）其他

    ①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验（测定放射性核素标记的Vit B12吸收情况）阳性（恶性贫血）；②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加（Vit B12缺乏）；③血清间接胆红素可稍增高。

    【诊断】

   根据营养史或特殊用药史、贫血表现、消化道及神经系统症状、体征，结合特征性血象、骨髓象改变和血清Vit B12及叶酸水平等测定可做出诊断。若无条件测血清Vit B12和叶酸水平，可予诊断性治疗。叶酸或Vit B12治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或Vit B12缺乏。

    【鉴别诊断】

    应与下列疾病鉴别。

    （一）造血系统肿瘤性疾病

    如急性非淋巴细胞白血病M6型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、Vit B12水平不低且补之无效。

    （二）有红细胞自身抗体的疾病

    如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着而"变大"，又有间接胆红素增高，少数患者尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、Vit B12缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。

    （三）合并高黏滞血症的贫血

    如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈"缗钱状"（成串状），血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。

    （四）非造血系统疾病

    甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等。

     【治疗】

    （一）原发病的治疗

    有原发病（如胃肠道疾病、自身免疫病等）的MA，应积极治疗原发病；用药后继发的MA，应酌情停药。

    （二）补充缺乏的营养物质

    1．叶酸缺乏  口服叶酸，每次5～10mg，每日3次。用至贫血表现完全消失；若无原发病，不需维持治疗；如同时有Vit B12缺乏，则需同时注射Vit B12，否则可加重神经系统损伤。

    2．维生素B12缺乏  肌注Vit B12每次500μg，每周2次，无Vit B12吸收障碍者可口服Vit B12片剂500μπ每日1次，直至血象恢复正常。若有神经系统表现，治疗维持半年到1年；恶性贫血患者，治疗维持终生。

     【预防】

    纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当干预措施，如耍幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或Vit B12预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的患者，应同时补充叶酸和Vit B12。

    【预后】

    多数患者预后良好；原发病不同，疗程不一。