【概述】

　　支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。根据全球和我国哮喘防治指南提供的资料，经过长期规范化治疗和管理，80%以上的患者可以达到哮喘的临床控制。

【病因】

　　哮喘是一种复杂的、具有多基因遗传倾向的疾病，其发病具有家族集聚现象，亲缘关系越近，患病率越高。近年来，点阵单核苷酸多态性基因分型技术，也称全基因组关联研究（GWAS）的发展给哮喘的易感基因研究带来了革命性的突破。目前采用GWAS鉴定了多个哮喘易感基因位点，如5q12，22，23，17q12～17，9q24等。具有哮喘易感基因的人群发病与否受环境因素的影响较大，深入研究基因－环境相互作用将有助于揭示哮喘发病的遗传机制。

　　环境因素包括变应原性因素，如室内变应原（尘螨、家养宠物、蟑螂）、室外变应原（花粉、草粉）、职业性变应原（油漆、饲料、活性染料）、食物（鱼、虾、蛋类、牛奶）、药物（阿司匹林、抗生素）和非变应原性因素，如大气污染、吸烟、运动、肥胖等。

【临床表现】

（一）症状

典型症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。症状可在数分钟内发生，并持续数小时至数天，可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解。夜间及凌晨发作或加重是哮喘的重要临床特征。有些患者尤其是青少年，其哮喘症状在运动时出现，称为运动性哮喘。此外，临床上还存在没有喘息症状的不典型哮喘，患者可表现为发作性咳嗽、胸闷或其他症状。对以咳嗽为唯一症状的不典型哮喘称为咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）。对以胸闷为唯一症状的不典型哮喘称为胸闷变异性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA）。（二）体征

发作时典型的体征是双肺可闻及广泛的哮鸣音，呼气音延长。但非常严重的哮喘发作，哮鸣音反而减弱，甚至完全消失，表现为"沉默肺"，是病情危重的表现。非发作期体检可无异常发现，故未闻及哮鸣音，不能排除哮喘。

【诊断】

（一）诊断标准

　　1．反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。

　　2．发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

　　3．上述症状可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解。

　　4．除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。

　　5．临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应有下列三项中至少一项阳性：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③昼夜PEF变异率≥20%。

　　符合1～4条或4、5条者，可以诊断为哮喘。

　　（二）哮喘的分期及控制水平分级

　　哮喘可分为急性发作期、非急性发作期。

　　1．急性发作期  指喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状突然发生或症状加重，伴有呼气流量降低，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。哮喘急性发作时其程度轻重不一，病情加重可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情做出正确评估并及时治疗。急性发作时严重程度可分为轻度、中度、重度和危重4级。

　　轻度：步行或上楼时气短，可有焦虑，呼吸频率轻度增加，闻及散在哮鸣音，肺通气功能和血气检查正常。

　　中度：稍事活动感气短，讲话常有中断，时有焦虑，呼吸频率增加，可有三凹征，闻及响亮、弥漫的哮鸣音，心率增快，可出现奇脉，使用支气管舒张剂后PEF占预计值60%～80%，SaO2为91%～95%。

　　重度：休息时感气短，端坐呼吸，只能发单字表达，常有焦虑和烦躁，大汗淋漓，呼吸频率>30次／分，常有三凹征，闻及响亮、弥漫的哮鸣音，心率增快常>120次／分，奇脉，使用支气管舒张剂后PEF占预计值< 60%或绝对值< 100L/min，或作用时间< 2小时，PaO2< 60mmHg，PaCO2>45mmHg，SaO2≤90%，pH可降低。

　　危重：患者不能讲话，嗜睡或意识模糊，胸腹矛盾运动，哮鸣音减弱甚至消失，脉率变慢或不规则，严重低氧血症和高二氧化碳血症，pH降低。

　　2．非急性发作期  亦称慢性持续期，指患者虽然没有哮喘急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和不同程度的喘息、咳嗽、胸闷等症状，可伴有肺通气功能下降。可根据白天、夜间哮喘症状出现的频率和肺功能检查结果，将慢性持续期哮喘病情严重程度分为间歇性、轻度持续、中度持续和重度持续4级，但这种分级方法在日常工作中已少采用，主要用于临床研究。目前应用最为广泛的非急性发作期哮喘严重性评估方法为哮喘控制水平，这种评估方法包括了目前临床控制评估和未来风险评估，临床控制又可分为控制、部分控制和未控制3个等级，具体指标见表。

【治疗】

　　虽然目前哮喘不能根治，但长期规范化治疗可使大多数患者达到良好或完全的临床控制。哮喘治疗的目标是长期控制症状、预防未来风险的发生，即在使用最小有效剂量药物治疗或不用药物的基础上，能使患者与正常人一样生活、学习和工作。

　　（一）确定并减少危险因素接触

　　部分患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素，使患者脱离并长期避免接触这些危险因素是防治哮喘最有效的方法。

　　（二）药物治疗

　　1．药物分类和作用特点  哮喘治疗药物分为控制性药物和缓解性药物。前者指需要长期使用的药物，主要用于治疗气道慢性炎症，使哮喘维持临床控制，亦称抗炎药。后者指按需使用的药物，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，亦称解痉平喘药。各类药物介绍如下。

　　（1）糖皮质激素：简称激素，是目前控制哮喘最有效的药物。激素通过作用于气道炎症形成过程中的诸多环节，如抑制嗜酸粒细胞等炎症细胞在气道的聚集、抑制炎症介质的生成和释放、增强平滑肌细胞β2肾上腺素受体的反应性等，有效抑制气道炎症。分为吸入、口服和静脉用药。

　　吸入：吸入型糖皮质激素由于其局部抗炎作用强、全身不良反应少，已成为目前哮喘长期治疗的首选药物。常用药物有倍氯米松（beclomethasone）、布地奈德（budesonide，）、氟替卡松（fluticasone）、环索奈德（ciclesonide）、莫米松（momethasone）等。通常需规律吸入1～2周以上方能起效。根据哮喘病情选择吸入不同ICS剂量。虽然吸入ICS全身不良反应少，但少数患者可出现口咽念珠菌感染、声音嘶哑，吸药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。长期吸入较大剂量ICS（>1000μg/d）者应注意预防全身性不良反应。为减少吸入大剂量激素的不良反应，可采用低、中剂量ICS与长效β2受体激动剂、白三烯调节剂或缓释茶碱联合使用。布地奈德还有雾化用混悬液制剂，经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入，起效快，适用于轻、中度哮喘急性发作的治疗。

　　口服：常用泼尼松和泼尼松龙。用于吸入激素无效或需要短期加强治疗的患者。起始30～60mg/d，症状缓解后逐渐减量至≤10mg/d，然后停用或改用吸入剂。不主张长期口服激素用于维持哮喘控制的治疗。

　　静脉：重度或严重哮喘发作时应及早静脉给予激素。可选择琥珀酸氢化可的松，常用量100～400mg/d，或甲泼尼龙，常用量80～160mg/d。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多，宜慎用，一般10～30mg/d。无激素依赖倾向者，可在短期（3～5天）内停药；有激素依赖倾向者应适当延长给药时间，症状缓解后逐渐减量，然后改口服和吸入剂维持。

　　（2）β2受体激动剂：主要通过激动气道的β2肾上腺素受体，激活腺苷酸环化酶，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放，从而起到舒张支气管、缓解哮喘症状的作用。分为SABA（维持4～6小时）和LABA（维持10～12小时），LABA又可分为快速起效（数分钟起效）和缓慢起效（30分钟起效）两种。

　　SABA:为治疗哮喘急性发作的首选药物。有吸入、口服和静脉三种制剂，首选吸入给药。常用药物有沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）。吸入剂包括定量气雾剂（MDI）、干粉剂和雾化溶液。SABA应按需间歇使用，不宜长期、单一使用。主要不良反应有心悸、骨骼肌震颤、低钾血症等。

　　LABA:与ICS联合是目前最常用的哮喘控制性药物。常用的LABA有沙美特罗（salmeterol）和福莫特罗（formoterol）。福莫特罗属快速起效的LABA，也可按需用于哮喘急性发作的治疗。目前常用ICS加LABA的联合制剂有：氟替卡松／沙美特罗吸入干粉剂，布地奈德／福莫特罗吸入干粉剂。特别注意：LABA不能单独用于哮喘的治疗。#p#分页标题#e#

　　（3）白三烯调节剂：通过调节白三烯的生物活性而发挥抗炎作用，同时可以舒张支气管平滑肌，是目前除ICS外唯一可单独应用的哮喘控制性药物，可作为轻度哮喘ICS的替代治疗药物和中、重度哮喘的联合治疗用药，尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。常用药物有孟鲁司特（montelukast）和扎鲁司特（zafirlukast）。不良反应通常较轻微，主要是胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高，停药后可恢复正常。

　　（4）茶碱类药物：通过抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的环腺苷酸（cAMP）浓度，拮抗腺苷受体，增强呼吸肌的力量以及增强气道纤毛清除功能等，从而起到舒张支气管和气道抗炎作用，是目前治疗哮喘的有效药物之一。

　　口服：用于轻～中度哮喘急性发作以及哮喘的维持治疗，常用药物有氨茶碱和缓释茶碱，常用剂量每日6～10mg/kg。口服缓释茶碱尤适用于夜间哮喘症状的控制。小剂量缓释茶碱与ICS联合是目前常用的哮喘控制性药物之一。

　　静脉：氨茶碱首剂负荷剂量为4～6mg/kg，注射速度不宜超过0.25mg/（kg·min），维持剂量为0.6～0.8mg/（kg·h）。每日最大用量一般不超过1.0g（包括口服和静脉给药）。静脉给药主要用于重症和危重症哮喘。

　　茶碱的主要不良反应包括恶心、呕吐、心律失常、血压下降及尿多，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。静脉注射速度过快可引起严重反应，甚至死亡。由于茶碱的"治疗窗"窄以及茶碱代谢存在较大的个体差异，有条件的应在用药期间监测其血药浓度，安全有效浓度为6～15mg/L。发热、妊娠、小儿或老年，患有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用。合用西咪替丁、喹诺酮类、大环内酯类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应减少用药量。

　　（5）抗胆碱药：通过阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经张力而起到舒张支气管、减少黏液分泌的作用，但其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱。分为SAMA（维持4～6小时）和长效抗胆碱药（LAMA，维持24小时）。常用的SAMA异丙托溴铵（ipratropine bromide）有MDI和雾化溶液两种剂型。SAMA主要用于哮喘急性发作的治疗，多与β2受体激动剂联合应用。少数患者可有口苦或口干感等不良反应。常用的LAMA噻托溴铵（tiotropium bromide）是近年发展的选择性M1、M3受体拮抗剂，作用更强，持续时间更久（可达24小时），目前只有干粉吸入剂。LAMA主要用于哮喘合并慢阻肺以及慢阻肺患者的长期治疗。

　　（6）抗IgE抗体（omalizumab）：是一种人源化的重组鼠抗人IgE单克隆抗体，具有阻断游离IgE与IgE效应细胞表面受体结合的作用，但不会诱导效应细胞的脱颗粒反应。主要用于经吸入ICS和LABA联合治疗后症状仍未控制且血清IgE水平增高的重症哮喘患者。使用方法为每2周皮下注射1次，持续至少3～6个月。该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步观察。

　　2．急性发作期的治疗　急性发作期的治疗目标是尽快缓解气道痉挛，纠正低氧血症，恢复肺功能，预防进一步恶化或再次发作，防治并发症。

　 （1）轻度：经MDI吸入SABA，在第1小时内每20分钟吸入1～2喷。随后轻度急性发作可调整为每3～4小时吸入1～2喷。效果不佳时可加缓释茶碱片，或加用短效抗胆碱药气雾剂吸入。

 　（2）中度：吸入SABA（常用雾化吸入），第1小时内可持续雾化吸入。联合应用雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液。也可联合静脉注射茶碱类。如果治疗效果欠佳，尤其是在控制性药物治疗的基础上发生的急性发作，应尽早口服激素，同时吸氧。

 　（3）重度至危重度：持续雾化吸入SABA，联合雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液以及静脉茶碱类药物。吸氧。尽早静脉应用激素，待病情得到控制和缓解后改为口服给药。注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH< 7.20且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱。经过上述治疗，临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化者，应及时给予机械通气治疗，其指征主要包括呼吸肌疲劳、PaCO2≥45mmHg、意识改变（需进行有创机械通气）。此外，应预防呼吸道感染等。#p#分页标题#e#

　　对所有急性发作的患者都要制订个体化的长期治疗方案。

　　3．慢性持续期的治疗  慢性持续期的治疗应在评估和监测患者哮喘控制水平的基础上，定期根据长期治疗分级方案做出调整，以维持患者的控制水平。哮喘长期治疗方案分为5级，见表。

　　对哮喘患者进行哮喘知识的健康教育、有效控制环境、避免诱发因素，要贯穿于整个哮喘治疗过程中。对大多数未经治疗的持续性哮喘患者，初始治疗应从第2级方案开始，如果初始评估提示哮喘处于严重未控制，治疗应从第3级方案开始。从第2级到第5级的治疗方案中都有不问的哮喘控制药物可供选择。而在每一级中缓解药物都应按需使用，以迅速缓解哮喘症状。

　　如果使用该级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当达到哮喘控制之后并能够维持至少3个月以上，可考虑降级治疗。建议减量方案如下：①单独使用中至高剂量ICS的患者，将剂量减少50%；②单独使用低剂量ICS的患者可改为每日1次用药；③联合吸入ICS/LABA的患者，先将ICS剂量减少50%，继续使用联合治疗；当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用ICS治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。以上方案为基本原则，但必须个体化，以最小量、最简单的联合、不良反应最少、达到最佳哮喘控制为原则。

　　4．免疫疗法  分为特异性和非特异性两种。特异性免疫治疗是指将诱发哮喘发作的特异性变应原（如螨、花粉、猫毛等）配制成各种不同浓度的提取液，通过皮下注射、舌下含服或其他途径给予对该变应原过敏的患者，使其对此种变应原的耐受性增高，当再次接触此变应原时，不再诱发哮喘发作，或发作程度减轻，此法又称脱敏疗法或减敏疗法。一般需治疗1～2年，若治疗反应良好，可坚持3～5年。非特异性免疫治疗，如注射卡介苗及其衍生物、转移因子、疫苗等，有一定辅助的疗效。

　　咳嗽变异性哮喘的治疗原则与典型哮喘治疗相同。大多数患者吸入低剂量ICS联合支气管舒张剂（β2受体激动剂或缓释茶碱）即可，或用两者的联合制剂如布地奈德／福莫特罗、氟替卡松／沙美特罗，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。疗程则可以短于典型哮喘。CVA治疗不及时可以发展为典型哮喘。

　　难治性哮喘，指采用包括吸入ICS和LABA两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。治疗包括：①首先排除患者治疗依从性不佳，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；②给予高剂量ICS联合／不联合口服激素，加用白三烯调节剂、抗IgE抗体联合治疗；③其他可选择的治疗包括免疫抑制剂，支气管热成形术等。

【并发症】

　　严重发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作或感染可致慢性并发症，如慢阻肺、支气管扩张和肺源性心脏病。