【概述】

血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：①血友病A，又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症；②血友病B，又称遗传性F Ⅸ缺乏症。其发病率为（5～10）／10万，以血友病A较为常见（占80％～85％），血友病B次之。其共同特点为终生在轻微损伤后发生长时间出血。

【病因和发病机制】

血友病A和B为X连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏均可使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是血浆中的一种球蛋白（其抗原为Ⅷ：Ag，功能部分称为Ⅷ：C），它与von Willebrand因子（vWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子Ⅷ和vWF是由不同基因编码的性质和功能完全不同的两种蛋白质。Ⅷ：C仅占复合物的1％，水溶性。80％由肝脏合成，余20％由脾、肾和单核-巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37℃储存24小时后可丧失50％。vWF由血管内皮细胞合成，其功能主要有：①作为因子Ⅷ的载体对因子Ⅷ起稳定作用；②参与血小板黏附和聚集功能。vWF缺乏时，可引起出血和因子Ⅷ缺乏。

因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。

【临床表现】

    出血症状的轻重及发病的早晚与凝血因子的活性水平相关。血友病A和B大多在2岁时发病，亦可在新生儿期即发病。

    1．皮肤、黏膜出血  由于皮下组织、口腔、齿龈黏膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。

    2．关节积血  是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等。关节出血可以分为3期：①急性期：关节腔内及周围组织出血，引起局部红、肿、热、痛和功能障碍。由于肌肉痉挛，关节多处于屈曲位置。②关节炎期：因反复出血、血液不能完全被吸收，刺激关节组织，形成慢性炎症，滑膜增厚。③后期：关节纤维化、强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏，导致功能丧失。膝关节反复出血，常引起膝屈曲、外翻，腓骨半脱位，形成特征性的血友病步态。

    3．肌肉出血和血肿  重型血友病A常发生肌肉出血和血肿，多发生在创伤或活动过久后，多见于用力的肌群。深部肌肉出血时可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。在前臂可引起手挛缩，小腿可引起跟腱缩短，腰肌痉挛可引起下腹部疼痛。

    4．创伤或手术后出血  不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌内注射或针灸等，均可引起严重的出血。

    5．其他部位的出血  如鼻出血、咯血、呕血、黑便、血便和血尿等；也可发生颅内出血，是最常见的致死原因之一。

    血友病B的出血症状与血友病A相似，患者多为轻型，出血症状较轻。

【诊断和鉴别诊断】

    根据病史、出血症状和家族史即可考虑为血友病，进一步确诊须进行有关实验室检查。携带者检查：男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带者；女性携带者与正常男性所生的儿子有50％的几率为血友病患者，所生的女儿有50％的几率为致病基因携带者；女性携带者与男性患者所生的儿子有50％的几率为血友病患者；男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，但这种几率极为罕见。基因序列分析除可确诊本病外，尚可发现轻症患者和致病基因携带者。

    根据因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C活性水平的高低，将血友病A或血友病B分为重型（＜1％）、中型（1％～5％）、轻型（＞5％～25％）及亚临床型（＞25％～45％）4种临床类型。

    血友病须与血管性血友病（vWD）鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板黏附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆Ⅷ：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。此外，血管性血友病为常染色体显性遗传，家族调查亦有助于鉴别。

【治疗】

    1．预防出血  自幼养成安静的生活习惯以减少和避免外伤出血，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDs），尽量避免肌内注射，如因患外科疾病需行手术治疗，应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。

    2．局部止血  对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵蘸组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位，亦可局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时。可行适当体疗，以防关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。

    3．替代疗法

    （1）因子Ⅷ浓缩剂：系人的血浆制备而成，被广泛用于血友病A的替代治疗。因子Ⅷ的半衰期为8～12小时，需每12小时输注1次，每输入1U／kg可提高血浆因子Ⅷ活性约2％。因子Ⅸ的半衰期为18～24小时，常24小时输注1次，每输入1U／kg可提高血浆因子Ⅸ活性约1％。为防止经血传播疾病，如艾滋病、乙型和丙型肝炎等，目前临床上已广泛应用基因重组人因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂，如应用最广泛的第二代重组人因子Ⅷ制剂，进一步降低了病毒感染的风险。各种出血情况时因子Ⅷ和因子Ⅸ用量参见表15-2。

    （2）冷沉淀：通常以200ml血浆制成，每袋容量为20ml，含因子Ⅷ和因子ⅩⅢ各80～100U、纤维蛋白原250mg、一定量的vWF及其他沉淀物。用于血友病A和血管性血友病（vWD）等的治疗，要求与受血者ABO血型相同或相容，剂量和方法参阅表15-2。冷沉淀中FⅧ含量是血浆的5～10倍，对血友病A的治疗效果优于血浆。

    （3）凝血酶原复合物：含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，可用于血友病B的治疗。

    （4）输血浆或新鲜全血：血友病A患者需输新鲜血浆或冰冻新鲜血浆，按1ml血浆含因子Ⅷ1U计算；血友病B患者可输储存5天以内的血浆，一次输入量不宜过多，以每次10ml／kg为宜。无条件时，可输给6小时内采集的全血，每次10ml／kg，可提高患者血中因子Ⅷ活性10％。输血的疗效只能维持2天左右，仅适用于轻症患儿。

    约15％的血友病A患者经反复因子Ⅷ替代治疗后，血浆中会出现抗因子Ⅷ抗体，如输注常规剂量因子Ⅷ后无效，常提示有因子Ⅷ抗体存在。对这些患者治疗方法是：①增加因子Ⅷ剂量达原剂量1倍以上，其中部分用于中和抗体，余下部分发挥止血作用；②活化因子Ⅶ（Ⅶa）或活化凝血酶原复合物，因Ⅶa可直接与组织因子共同作用活化因子Ⅹ（Ⅹa），从而促使凝血活酶的形成；③大剂量丙种球蛋白静脉输注；④免疫抑制剂，如环磷酰胺；⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。因子Ⅸ抗体发生率低，发生时可加大因子Ⅸ的剂量，即达到止血目的。

    （5）预防性替代治疗：根据1％～5ⅩFⅧ的中型患儿很少发生自发性出血的事实，定期输注FⅧ，维持血浆浓度＞1％，从而阻止反复出血导致相关并发症，是重型患儿长期预防出血相关并发症及正常活动的主要手段。预防性治疗剂量策略多采用渐增性阶梯式方式：50μg／kg，每周1次；40μg／kg，每周2次；或30μg／kg，每周3次。

    4．药物治疗

    （1）1-脱氧-8-精氨酸加压素（DDAVP）：有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用，常用于治疗轻型血友病A患者，可减轻其出血症状，剂量为0.2～0.3μg／kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静脉注射，此药能激活纤溶系统，故需与6-氨基己酸或氨甲环酸联用。如用滴鼻剂（100μg／ml），每次0.25ml，作用相同。因其抗利尿作用有导致严重低钠血症的可能，故应用过程中需监测血钠水平。

    （2）性激素：雄性激素达那唑（danazol）和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病A患者出血的作用，但其疗效均逊于替代疗法。#p#分页标题#e#

    5．基因治疗  正在进行动物实验和临床前期验证。随着研究的不断深入，基因治疗可能成为治愈血友病的有效手段。

【预防】

根据本组疾病的遗传方式，应对患者的家 族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律（也有部分患儿没有家族史）。运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医师指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可进行家庭治疗。患者及家属应接受本病相关知识的培训，要熟知当关节出血时的处理方法：休息（rest）、冰敷（ice）、压迫（compression）、抬高（elevation）（RICE方案）；应及时采取有效的治疗：立即输注凝血因子替代治疗；对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以预防血肿形成和关节畸形。血友病患儿因各种原因必须接受手术治疗时，应选择全身麻醉，不宜行局部或神经阻滞麻醉，尤以深部阻滞为禁忌证。