【概述】 

　　肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由严重肝病或门-体分流引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，临床表现轻者可仅有轻微的智力减退，严重者出现意识障碍、行为失常和昏迷。

　  【病因与发病机制】

　　大部分肝性脑病由肝硬化引起，其他病因包括重症肝炎、暴发性肝衰竭、原发性肝癌、严重胆道感染及妊娠期急性脂肪肝等。确定这些病因通常并不困难，但临床上常需在肝病基础上寻找诱发肝性脑病的因素。常见诱因有消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、催眠镇静药、麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术及感染等。

　　关于肝性脑病的发病机制目前主要有如下假说。

　  （一）氨中毒

　　氨代谢紊乱引起氨中毒是肝性脑病、特别是门-体分流性肝性脑病的重要发病机制。虽然肾脏和肌肉均可产氨，但消化道是氨产生的主要部位，当其被吸收后通过门静脉进入体循环。肠道氨来源于：①谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生（谷氨酰胺→NH3+谷氨酸）；②肠道细菌对含氮物质（摄入的蛋白质及分泌的尿素）的分解（尿素→NH3+CO2）。氨以非离子型氨（NH3）和离子型氨（）两种形式存在，氨在肠道的吸收主要以NH3弥散入肠黏膜，当结肠内pH＞6时，转为NH3，大量弥散入血；pH＜6时，则NH3从血液转至肠腔，随粪排泄。健康的肝脏可将门静脉输入的氨转变为尿素和谷氨酰胺，使之极少进入体循环。肝衰竭时，肝脏对氨的代谢能力明显减退；当有门-体分流存在时，肠道的氨不经肝脏代谢而直接进入体循环，血氨增高。前述的许多诱因均可致氨的生成和（或）吸收增加，改变脑组织对氨的敏感性。

　　游离的NH3有毒性，且能透过血脑屏障，其对脑功能有多方面影响：①干扰脑细胞三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足。②增加了脑对中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄取，它们对脑功能具有抑制作用。③脑星形胶质细胞含有谷氨酰胺合成酶，当脑内氨浓度升高，谷氨酰胺合成增加。谷氨酰胺是很强的细胞内渗透剂，其增加不仅导致星形胶质细胞、也使神经元细胞肿胀，是肝性脑病时脑水肿发生的重要原因。④氨还可直接干扰神经的电活动。

　  （二）神经递质的变化

　　1．γ-氨基丁酸／苯二氮䓬（GABA／BZ）神经递质  大脑神经元表面GABA受体与BZ受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BZ复合体，共同调节氯离子通道。复合体中任何一个受体被激活均可促使氯离子内流而使神经传导被抑制。弥散入大脑的氨可上调脑星形胶质细胞BZ受体表达，引发肝性脑病。

　　2．假性神经递质  正常时兴奋性和抑制性神经递质保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸及天冬氨酸等。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。若肝对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍。

　　3．色氨酸  正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障，肝病时白蛋白合成降低，加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多，游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成5-羟色胺（5-HT）及5-羟吲哚乙酸，两者都是抑制性神经递质，参与肝性脑病的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。

　  （三）锰离子

　　锰具有神经毒性，正常时由肝脏分泌入胆道，然后至肠道排出，肝病时锰不能正常排出并进入体循环，锰在脑部沉积除直接对脑组织损伤外，还影响5-HT、去甲肾上腺素和GABA等神经递质的功能，也造成星形细胞功能障碍，与氨有协同作用。

　  【病理】

　　急性肝衰竭所致肝性脑病的患者脑部常无明显的解剖异常，但约50％有脑水肿。肝硬化患者大脑及小脑灰质以及皮质下可出现AlzheimerⅡ型星形细胞，病程长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。#p#分页标题#e#

　　肝性脑病根据病理生理的不同，分为3种类型：①A型多发生于急性肝衰竭2周内，亚急性肝衰竭时，肝性脑病出现于2～12周。②B型主要与门-体分流有关，肝组织可以正常。③C型发生于慢性肝病、肝硬化的基础上，常有肝功能不全及门静脉高压和（或）门-体分流，是肝性脑病中最为常见的类型。

　  【临床表现】

　　主要表现为高级神经中枢的功能紊乱（如性格改变、智力下降、行为失常、意识障碍等）以及运动和反射异常（如扑翼样震颤、肌阵挛、反射亢进和病理反射等），其临床过程现分为5期：

　　0期（潜伏期）  又称轻微肝性脑病，无行为、性格的异常，无神经系统病理征，脑电图正常，只在心理测试或智力测试时有轻微异常。

　　1期（前驱期）  轻度性格改变和精神异常，如焦虑、欣快激动、淡漠、睡眠倒错、健忘等，可有扑翼样震颤，脑电图多数正常。此期临床表现不明显，易被忽略。

　　2期（昏迷前期）  嗜睡、行为异常（如衣冠不整或随地大小便）、言语不清、书写障碍及定向力障碍。有腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等神经体征，有扑翼样震颤，脑电图有特征性异常。

　　3期（昏睡期）  昏睡，但可唤醒，醒时尚能应答，常有神志不清或幻觉，各种神经体征持续或加重，有扑翼样震颤，肌张力高，腱反射亢进，锥体束征常阳性，脑电图有异常波形。

　　4期（昏迷期）  昏迷，不能唤醒。患者不能合作而无法引出扑翼样震颤。浅昏迷时，腱反射和肌张力仍亢进；深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低。脑电图明显异常。

　　肝性脑病与其他代谢性脑病相比并无特征性。

　  【诊断和鉴别诊断】

　　肝性脑病的主要诊断依据为：①有严重肝病和（或）广泛门-体侧支循环形成的基础及肝性脑病的诱因；②出现精神紊乱、昏睡或昏迷，可引出扑翼样震颤；③肝功能生化指标明显异常及（或）血氨增高；④脑电图异常；⑤心理智能测验、诱发电位及临界视觉闪烁频率异常：⑥头部CT或MRI排除脑血管意外及颅内肿瘤等疾病。

　　少部分肝性脑病患者肝病病史不明确，以精神症状为突出表现，易被误诊。故对有精神症状患者，了解其肝病史及检测肝功能等应作为排除肝性脑病的常规。肝性脑病还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静药过量等相鉴别。

　  【治疗】

　　积极治疗原发肝病，去除引发肝性脑病的诱因、维护肝脏功能、促进氨代谢清除及调节神经递质是治疗肝性脑病的主要措施。

　  （一）及早识别及去除肝性脑病发作的诱因

　　1．纠正电解质和酸碱平衡紊乱  低钾性碱中毒是肝硬化患者在进食量减少、利尿过度及大量排放腹水后常出现的内环境紊乱。因此，应重视患者的营养支持，利尿药的剂量不宜过大；大量排放腹水时应静脉输入足量的白蛋白以维持有效血容量和防止电解质紊乱。肝硬化腹水患者的入液量应约为尿量加1000ml，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。

　　2．止血和清除肠道积血  上消化道出血是肝性脑病的重要诱因之一。止血措施详见本篇第二十章。清除肠道积血可采取以下措施：乳果糖、乳梨醇或25％硫酸镁口服或鼻饲导泻，生理盐水或弱酸液（如稀醋酸溶液）清洁灌肠。

　　3．预防和控制感染  详见本篇第十五章。

　　4．慎用镇静药及损伤肝功能的药物  镇静、催眠、镇痛药及麻醉剂可诱发肝性脑病，在肝硬化特别是有严重肝功能减退时应尽量避免使用。当患者发生肝性脑病出现烦躁、抽搐时禁用鸦片类、巴比妥类、苯二氮草类镇静剂，可试用异丙嗪、氯苯那敏（扑尔敏）等抗组胺药。

　　5．其他  保持大便通畅，可给予乳果糖，以保证每日排软便2～3次。注意防治便秘。门-体分流对蛋白不能耐受者应避免大量蛋白质饮食。警惕低血糖，血糖低于正常时予以纠正。

　  （二）营养支持治疗

    营养支持的目的在于促进机体的合成代谢，抑制分解代谢，保持正氮平衡。急性起病数日内禁食蛋白质（1～2期肝性脑病可限制在20g/d以内），神志清楚后从蛋白质20g/d开始逐渐增加至1g/（kg·d）。慢性肝性脑病患者无禁食必要。植物蛋白较好，因其含支链氨基酸较多，且所含非吸收性纤维被肠菌酵解产酸有利氨的排出。同时应尽量保证热能供应和各种维生素的补充，酌情输注血浆或者白蛋白。

    （三）减少肠内氮源性毒物的生成与吸收

    1．清洁肠道  特别适用于上消化道出血或便秘患者，方法如前述。

    2．乳果糖或乳梨醇  乳果糖是一种合成的双糖，口服后在小肠不被分解，到达结肠后可被乳酸杆菌、粪肠球菌等细菌分解为乳酸、乙酸而降低肠道的pH值。肠道酸化后对产尿素酶的细菌生长不利，但有利于不产尿素酶的乳酸杆菌生长，使肠道细菌产氨减少；此外，酸性的肠道环境可减少氨的吸收，并促进血液中的氨渗入肠道排出体外。乳果糖的疗效确切，可用于各期肝性脑病及轻微肝性脑病的治疗。亦可用乳果糖稀释至33.3％保留灌肠。乳梨醇是另一种合成的双糖，经结肠的细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道。乳梨醇的疗效与乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反应亦较少。乳果糖或者乳梨醇可显著改善患者肝性脑病症状，提高患者生活质量。

    3．口服抗生素  可抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成。常用的抗生素有利福昔明、甲硝唑、新霉素等。利福昔明具有广谱、强效的抑制肠道细菌生长作用，口服不吸收，只在胃肠道局部起作用，剂量为1.2g/d，分3次口服。

    4．益生菌制剂  含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌的生长，对减少氨的生成有一定作用。

    （四）促进体内氨的代谢

    1．L-鸟氨酸-L-天冬氨酸  是一种鸟氨酸和天冬氨酸的混合制剂，其中鸟氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氮酸氨基甲酰转移酶活性，其本身也可通过鸟氨酸循环合成尿素而降低血氨。天冬氨酸可促进谷氨酰胺合成酶活性，促进脑、肾利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺而降低血氨，减轻脑水肿。

    2．鸟氨酸-α-酮戊二酸  其降氨机制同上，疗效稍差。

    3．其他  谷氨酸钠或钾、精氨酸等药物理论上具有降血氨作用，以往曾在临床上广泛应用，但至今尚无证据肯定其疗效。

    （五）调节神经递质#p#分页标题#e#

    1．GABA/BZ复台受体拮抗剂  氟马西尼可以拮抗内源性苯二氮䓬所致的神经抑制。对部分Ⅲ～Ⅳ期患者具有促醒作用。静脉注射氟马西尼起效快，往往在数分钟之内，但维持时间很短，通常在4小时之内。其用量为0.5～1mg静脉注射，或1mg/h持续静脉滴注。

    2．减少或拮抗假性神经递质  支链氨基酸制剂是一种以亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等为主的复合氨基酸。其机制为竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少假性神经递质的形成，其疗效尚有争议，但对于不能耐受蛋白质的营养不良者，补充支链氨基酸有助于改善其氮平衡。

    （六）基础疾病的治疗

    1．改善肝功能  详见本篇第十五章。

    2．阻断肝外门-体分流  TIPS术后引起的肝性脑病多是暂时的，随着术后肝功改善、尿量增加及肠道淤血减轻，肝性脑病多呈自限性，很少需要行减小分流道直径的介入术。对于肝硬化门静脉高压所致严重的侧支循环开放，可通过TIPS术联合曲张静脉的介入断流术，阻断异常的肝外门-体分流。

    3．人工肝  用分子吸附剂再循环系统可清除肝性脑病患者血液中部分有毒物质，对肝性脑病有暂时的、一定程度的疗效，适用于急性肝衰竭患者，为肝移植作准备。

    4．肝移植  由肝衰竭所致的严重和顽固性的肝性脑病是肝移植的适应证。

　  【预防】

　　对肝病患者应进行患者教育（本篇第十五章）。医生在拟订治疗方案时应避免医源性的诱因。肝病进行性发展时，医生应有发现轻微肝性脑病的诊治意识。